Την άνοιξη του 1203 όταν ο Αλέξιος Δ΄ Άγγελος, γιος του έκπτωτου αυτοκράτορα Ισαάκιου Β΄ Αγγέλου, διεκδικώντας το θρόνο του πατέρα του από τον θείο του Αλέξιο Γ΄, ζήτησε τη βοήθεια των δυτικών για την ανάρρησή του στον βυζαντινό θρόνο. Έτσι η Δ΄ σταυροφορία αντί για τον αρχικό προορισμό της, την Αίγυπτο, οδηγήθηκε στην Κωνσταντινούπολη όπου στο αποκορύφωμα ενός αυξανόμενου μέσα στους αιώνες μίσους, οι «σταυροφόροι-προσκυνητές» θα ριχτούν πάνω της και θα τη λεηλατήσουν με βεβηλωτική μανία. Οι Βενετοί, με επικεφαλής τον σχεδόν εκατοντάχρονο δόγη τους Ενρίκο Ντάντολο (Enrico Dandolo), έπαιξαν αποφασιστικό ρόλο αφού μετέφεραν με τα πλοία τους τους σταυροφόρους στη βυζαντινή πρωτεύουσα. Σε συνεννόηση με τους Βονιφάτιο Μομφερρατικό (Boniface de Montferrat) και τον Βαλδουίνο Θ΄ της Φλάνδρας (Baudouin comte de Flandre), είδαν τη μεγάλη ευκαιρία για την κατάλυση της «Ανατολικής Ρωμαϊκής Αυτοκρατορίας» και φυσικά τον έλεγχο των δρόμων της ανατολής αφού έτσι διασφάλιζαν τις πηγές του πλούτου τους, δηλαδή του εμπορίου και της ναυτιλίας.
Οι σταυροφόροι έφτασαν στην Κωνσταντινούπολη το Ιούνιο του 1203 και στις 17 Ιουλίου μπήκαν στην πόλη, ανέτρεψαν τον Αλέξιο Γ΄ αποκαθιστώντας τον γέροντα και τυφλό πλέον Ισαάκιο Β΄ Άγγελο σε συμβασιλεία με τον γιο του Αλέξιο Δ΄ Άγγελο. Ο νεαρός Αλέξιος Δ΄ για να δελεάσει αρχικά τους σταυροφόρους, τους είχε υποσχεθεί απερίσκεπτα, μεγάλα χρηματικά ποσά που όμως, μετά την ανατροπή του θείου του Αλέξιου Γ΄ Αγγέλου, αδυνατούσε να καταβάλει. Φυσικά ακολούθησαν ταραχές που συνοδεύτηκαν από την αυτοανακήρυξη του μεγάλου Δομέστικου (αρχηγού του στρατού) Αλέξιου Δούκα (Μούρτζουφλου), ως αυτοκράτορα Αλέξιου Ε΄ Δούκα. Τότε δολοφονήθηκε ο Ισαάκιος Β΄ Άγγελος και συνελήφθη ο Αλέξιος Δ΄ ο οποίος στραγγαλίστηκε στις 28 Ιανουαρίου 1204. Ο Αλέξιος Μούρτζουφλος συνελήφθη, τυφλώθηκε και εκτελέστηκε από τους σταυροφόρους στις 12 Απριλίου 1204. Η κατάλυση της ακέφαλης αυτοκρατορίας από τους Λατίνους ανταγωνιστές της, ήταν πλέον αναμενόμενη.
Η απόφαση είχε ληφθεί λίγο νωρίτερα, τον Μάρτιο, με την «pactum commune», δηλαδή την αρχική κοινή συμφωνία για τη διανομή των εδαφών της Ρωμανίας. Αυτή η συμφωνία, έθεσε τις βάσεις της συνεργασίας και καθόρισε τις ισορροπίες μεταξύ των συμμετεχόντων στην Δ΄ σταυροφορία. Από την μία πλευρά ήταν οι Φράγκοι σταυροφόροι και από την άλλη η Βενετία. Σ’ αυτή τη συμφωνία ο καθένας είχε το ρόλο του και τις επιδιώξεις του. Οι φεουδαρχικοί Φράγκοι αποσκοπούσαν σε μεγάλες εκτάσεις γης κυρίως για αγροτικές καλλιέργειες, ενώ η ναυτική Βενετία αλλά και οι άλλες ιταλικές πόλεις επιζητούσαν τον έλεγχο των θαλάσσιων εμπορικών δρόμων προς και από την ανατολή.
Στις 13 Απριλίου 1204, οι σταυροφόροι κατέλαβαν τη βυζαντινή πρωτεύουσα και ανέβασαν στον λατινικό θρόνο της Κωνσταντινούπολης τον Βαλδουίνο Θ΄ της Φλάνδρας, ως αυτοκράτορα Βαλδουίνο Α΄. Με την άλωση της Κωνσταντινούπολης και τη διανομή των εδαφών της Ρωμανίας από όσους συμμετείχαν στην Δ΄ σταυροφορία το 1204, η βενετική παρουσία εδραιώθηκε και εξελίχθηκε εντυπωσιακά τους επόμενους αιώνες αφού συνέχισε να ενισχύεται μέχρι και τα τέλη
του 15ου αιώνα. Ο δόγης Ενρίκο Ντάντολο ήταν ο εμπνευστής της βενετικής «Μεγάλης Ιδέας» που αφού είχε εξασφαλίσει την ενότητα της πολιτείας της Βενετίας, είχε στραφεί στην ανατολή για την εκεί επέκταση της επικράτειάς της.
Η βυζαντινή αυτοκρατορία ουσιαστικά καταλύθηκε, με μια πολύπλοκη συμφωνία διανομής των κτήσεων της Δ´ σταυροφορίας, την «partitio terrarum imperii Romaniæ». Από αυτή τη διανομή, η Βενετία βγήκε εξαιρετικά ευνοημένη αφού εκτός των άλλων, έπαιρνε δικαιωματικά τις περιοχές των λιμανιών της Μεθώνης και της Κορώνης. Το όνειρο των Βενετών άρχισε να γίνεται πραγματικότητα. Τότε, ταυτόχρονα με τη φραγκοκρατία και το πριγκιπάτο της Αχαΐας, δημιουργήθηκαν και αναπτύχθηκαν για τριακόσια περίπου χρόνια, στο νοτιότερο άκρο της Μεσσηνίας, τα δυο «μάτια» της Γαληνότατης Δημοκρατίας του Αγίου Μάρκου, δηλαδή της Βενετίας.
Στο έγγραφο της συμφωνίας διανομής δεν αναφέρεται η Κρήτη, η οποία δεν αποτελούσε πια τμήμα της βυζαντινής αυτοκρατορίας αφού είχε προσφερθεί στους σταυροφόρους από τον Αλέξιο Δ΄ Άγγελο στην προσπάθειά του να τους πείσει να προστρέξουν σε βοήθεια για την αποκατάσταση στον θρόνο του διωγμένου αυτοκράτορα πατέρα του. Τελικά το νησί περιήλθε στον επικεφαλής των σταυροφόρων, μαρκήσιο Βονιφάτιο Μομφερατικό. Μετά από λίγους μήνες ο Βονιφάτιος που διεκδικούσε το βασίλειο της Θεσσαλονίκης, συγκρούστηκε με τον αυτοκράτορα Βαλδουίνο Α΄. Για την επίτευξη του σκοπού του ο Βονιφάτιος ζήτησε τη στήριξη της Βενετίας και με τη «Συνθήκη Εκχωρήσεως» που υπέγραψε στην Αδριανούπολη στις 12 Αυγούστου 1204 (Refutatio Cretae), παραχώρησε σε αντάλλαγμα στους Βενετούς, το νησί της Κρήτης μαζί με τα 100.000 υπέρπυρα που είχε υποσχεθεί ο Αλέξιος Δ΄ Άγγελος στον Βονιφάτιο.
Μετά την άλωση της πρωτεύουσάς τους, οι Βυζαντινοί περιορίστηκαν σε περιφερειακές θέσεις και δημιούργησαν αντίστοιχους ελληνικούς πυρήνες. Στα παράλια του Εύξεινου Πόντου δημιουργήθηκε το βασίλειο της Τραπεζούντας από τους απογόνους των Κομνηνών, Αλέξιο και Δαυίδ, στη Νίκαια το ομώνυμο βασίλειο από τον Θεόδωρο Λάσκαρη, γαμπρό του Αλέξιου Γ΄ Κομνηνού από την κόρη του Άννα και στην Ήπειρο το δεσποτάτο της Ηπείρου από τον Μιχαήλ Α΄ Δούκα.
